Дайте-ка нам ваши гены ("Nautilus", США) Викинг-ученый бросает вызов опасным и неизлечимым заболеваниям

28/07/2015

Жил да был в девятом веке викинг по имени Квелдулф-норвежец, такой большой и сильный, что никто не мог его победить. На протяжении многих лет он бороздил моря на деревянном драккаре, длинном и узком, грабил города и деревни в далеких землях. Потом перешел на оседлый образ жизни, прослыв человеком очень богатым.

И было у Квелдулфа двое сыновей, которые выросли и тоже стали могучими воинами. Один из них поступил на службу к королю Харальду Прекрасноволосому. И, вот, через какое-то время король приказал убить этого сына, испытывая страх перед его нарастающим могуществом. И Квелдулф поклялся отомстить. Вместе со вторым сыном и своими союзниками Квелдулф догнал убийц, и топором перебил до полусотни человек. Остальных отослал к королю, чтобы те рассказали о его подвиге, а сам отплыл в Исландию, недавно открытую к тому моменту. По дороге Квелдулф скончался. Но его второй сын Скаллагрим высадился на западном побережье Исландии. Там жил он в достатке.

У Скаллагрима были свои дети, а у тех, тоже были дети. Словом, кровь и гены Квелдулфа-викинга и сына его Скаллагрима передалась нынешним поколениям исландцев. И вот, в 1949 году, в столице Исландии Рейкьявике родился один из его отдаленных потомков по имени Кари Стефанссон.

Стефанссон стал таким же мощным, как и его предок Квелдулф — рост под два метра, пронзительный взгляд, борода. В юности Стефанссон отправился за тридевять земель в университеты Чикаго и Гарварда в поисках знаний. Но в 1990-х годах на заре современной генетики он, уже став неврологом, вернулся обратно на родину, желая исследовать те самые гены, которые он и триста тысяч его соотечественников унаследовали от Квелдулфа и небольшой группы его соратников, которые, собственно, и создали Исландию.

Задумка у Стефанссона была смелая: он решил создать каталог ДНК каждого жителя Исландии. Этот каталог вместе с генеалогическими данными о жителях этого острова вместе с медицинскими данными, станет уникальным ресурсом, который поможет ученым выявить причины страшных заболеваний и предложить методы их лечения.

В 1996 году Стефанссон основал компанию под названием Decode и решил исследовать исландцев с помощью последних достижений бурно растущей области науки, занятой изучением генов. «Генетическое наследие [исландцев] — это такой же природный ресурс, как наша рыба и горячие источники», — говорит Стефанссон после возвращения домой в Исландию.

Стефанссон затеял грандиозный проект. Он вместе со своей командой собрал ДНК у 150 тысяч своих соотечественников (то есть у половины населения страны) и построил генеалогическую диаграмму, на которой отражена родословная практически каждого гражданина этого небольшого островного народа. Затем группе Стефанссона удалось расшифровать три миллиарда нуклеотидных последовательностей у более, чем одиннадцати тысяч исландцев. И теперь ученые могут работать с индивидуальными геномами всего населения страны. Затем группа Стефанссона приступила к поиску недостающих сегментов ДНК, которыми обладает остальная часть жителей страны. Ученые изучили, какое воздействие оказывают так называемые «выбитые» гены на организм их носителей. И хотя эта научная работа только началась, уже появились очень интересные результаты.

В 2015 году группа Стефанссона выявила немногочисленные мутации, повышающие риск возникновения болезни Альцгеймера, появления камней в желчном пузыре, фибрилляции предсердий и заболевания щитовидной железы. Если ученые раскроют причины этих мутаций, то им удастся выявить причины наиболее страшных заболеваний человечества и даже найти методы их лечения.

В Средневековье в исландских сагах летописцы изображали легендарные подвиги Квелдулфа-викинга и других легендарных исландских путешественников и знатных семей. Вот и я тоже совсем недавно, в самый разгар зимы, решил отправиться в Исландию, чтобы написать свою сагу об одном исландце, покоряющем генетический код.

Исландия в декабре — это пронизывающий холод. Место малопривлекательное. Солнце встает только в одиннадцать часов утра, чтобы скрыться в четыре часа пополудни. Резкий ветер дует с ледников, обосновавшихся на горных вершинах, разгуливая по бесплодным вулканическим равнинам. И вот, наступило темное утро, в воздухе разлит пронизывающий холод. Я выхожу из отеля, расположенного на берегу океана, на встречу со Стефанссоном.

Современный офис компании Decode хорошо подсвечен. Он стоит на окраине Рейкьявика, будто уютный средневековый замок на краю леса. Внутри посетителя, конечно же, порадуют растения в кадках, расставленные на паркете. Однако поначалу я немного поеживался от страха, ведь мне было известно, что Стефанссон славится живым темпераментом и что он вполне может, скажем, спокойно встать и уйти, если корреспондент ему не по нраву. Тем более, что по недоразумению я опоздал на полчаса.

Около кабинета Стефанссона ко мне подошел пресс-секретарь, явно гневаясь. Он предупредил, что реакцию босса предсказать невозможно. А он по-прежнему намерен уделить мне время? «Посмотрим», — пробормотал пресс-секретарь.

Наконец, появился Стефанссон. Элегантный, высокого роста мужчина с бородой и копной седых волос, на ногах кроссовки и белая в полоску куртка с капюшоном. Он протянул руку, я извинился за опоздание.

«Американцы, как правило, высокомерны, хитры и недалеки», — посмеиваясь заметил Стефанссон и пригласил меня в свой кабинет.

Стефанссон любит провоцировать. Это, наверное, свойственно викингам. Он родился в семье известного исландского радиожурналиста, а потому уверяет, что по натуре он — самый что ни на есть гуманитарий, ведь он вырос «в полной уверенности», что станет каким-нибудь писателем или поэтом. Стефанссон был очень в этом уверен до тех пор, пока не вмешалась судьба. Однажды вечером, в последнем классе школы он хорошенько выпил с одноклассником. Молодые люди бродили по улицам, поскольку бары были уже закрыты.

«Утром, наполовину протрезвевшие, мы решили завернуть в университет и подать заявление в медицинскую школу. Мне это было не интересно. Туда хотел поступать мой приятель. А потом, вдруг, я оказался в списках зачисленных. Учиться в медицинской школе мне показалось ужасно неинтересно. Не знаю, почему я там остался», — рассказывает Стефанссон.

Но была по крайней мере одна причина остаться. К тому моменту, когда Стефанссон стал жить отдельно от родителей, у него появился свой собственный взгляд на причины возникновения опасных и неизлечимых заболеваний. У любимого старшего брата Стефанссона, одаренного спортсмена, который с большим усилием пытался приобщить младшего брата к хорошей литературе и был для него примером для подражания, обнаружилось психическое расстройство. На Стефенссона большое впечатление произвели бредовая речь старшего брата (он, например, звонил ему и извинялся за то, что напал на него с топором, чего вовсе не было) и то разрушительное воздействие, которое это малоизученное психическое заболевание оказало на всю их семью.

«Он совсем съехал с катушек. Шизофрения — это болезнь мыслей и эмоций. А ведь именно мысли и эмоции делают человека человеком. Как только у человека такая штука обнаружится, он меняется до неузнаваемости. Для окружающих он становится совсем другим», — говорит Стефанссон.

В поисках ответа он окунулся в литературу по психиатрии, и какое-то время думал посвятить свою жизнь этой науке. Но потом заметил, что психиатры «плохо образованы», а «подход к лечению этой болезни у них неинтересный». Вместо психиатрии Стефанссон решил изучать психические заболевания с точки зрения биологии, неврологии и патологии.

Начиная со времен Скаллагрима, исландцы живут в географической изоляции, в результате чего они стали обладателями удивительно похожего набора генов; поэтому исландцы — это, как правило, голубоглазые блондины, являющиеся друг другу близкими родственниками.

В 1977 году Стефанссон оказался в Чикагском университете с намерением защитить ученую степень, а в конечном итоге его оставили на факультете. Именно там Стефанссон влюбился в науку и нашел свое истинное призвание. Там он добился успеха в работе по изучению причин возникновения рассеянного склероза, этого ужасного заболевания, при котором иммунная система человека бьет по миелиновой оболочке нервных волокон («белому веществу») головного мозга, имеющей важное значение для передачи электрических импульсов по нервной системе.

И вот в 1980-х годах молодой профессор Стефанссон и аспирант Джефри Галчер (Jeffrey Gulcher) в течение многих месяцев искали в тканях головного мозга отдельные белки, которые, скорее всего, и заставляют организм наносить удар по миелиновой оболочке. Если эти белки будут выявлены, рассуждали оба ученых, то в результате можно будет создать лекарства, способные их нейтрализовать. Но возникла трудность: даже если бы можно было найти белок, который, как считается, отвечает за отклик иммунной системы, все равно нельзя достоверно сказать, является ли он причиной заболевания или частью реакции организма на это заболевание.

Стефанссон понял, что лучше всего воспользоваться помощью генетики. В клетке человека можно выделить около 20 тысяч различных генов. Каждый ген состоит из парных кирпичиков (их от 27 тысяч до 2,5 миллиона), формирующих ДНК, — то есть из четырех соединений азота (нуклеотидов): цитозина, гуанина, аденина и тимина; последовательность этих азотистых оснований (обозначаемых буквами «A», «C», «G», «T») на молекулярном уровне кодирует инструкции для каждого белка, выделяемого организмом. Эти белки, в свою очередь, определяют особенности человеческого организма, начиная от цвета волос и кончая темпераментом.

Правда, иногда в геноме, так сказать, появляются «опечатки», то есть ошибки в последовательности расположения азотистых оснований, в результате чего в организме все идет наперекосяк. Ученые полагают, что сочетание двух факторов (изменение образа жизни и мутации в ДНК) лежат в основе большинства заболеваний человека.

Стефанссону казалось очевидным, что если найти различия в генах, кодирующих белок, который характерен для пациентов, страдающих рассеянным склерозом, то высока вероятность, что именно этот самый белок играет важную роль в возникновении данной конкретной болезни и, следовательно, он становится целью для медикаментозного лечения.

В 1980-х годах казалось, что выявление генетических различий — задача крайне сложная. В самом начале, когда Стефанссон и Галчер приступили к исследованию белков и секвенировали цепочку ДНК, состоящую из 7500 элементов, которая кодировала определенный белок, они использовали самый на тот момент передовой инструментарий. На всю работу ушло три года.

К началу 1990-х годов Стефанссон понял, что положение начинает меняться. Был запущен международный проект «Геном человека» (Human Genome Project) стоимостью три миллиарда долларов, задача которого состоит в том, чтобы выявить все гены ДНК человека и определить последовательность почти трех миллиардов азотистых оснований, из которых, как полагают, состоят те гены. В 1993 году Стефанссон и Галчер стали сотрудничать с Гарвардской медицинской школой, и новая технология оказалась прекрасным подспорьем для изучения рассеянного склероза.

В Гарварде Стефанссон предложил интересную идею — провести исследование рассеянного склероза в Исландии. Дело в том, что в США слишком неоднородное население, поэтому там сложно отделить гены, вызывающие это заболевание, от других мутаций, поскольку существует огромное разнообразие индивидуальных мутаций. Поэтому гражданин США запросто может оказаться носителем ДНК, испытавшей на себе мутации, характерные для жителей Африки, Восточной Европы, Бразилии, России и т. д. Вот почему поиск отдельной мутации, которая характерна для рассеянного склероза, среди граждан США напоминает попытку найти опечатку при сравнении текста книги на немецком языке с ее аналогом на французском.

В отличие от американцев, исландцы жили в географической изоляции, начиная со времен Скаллагрима и его соплеменников, в результате чего появился необычно однородный генофонд — голубоглазые блондины, которые приходятся друг другу близкими родственниками. Если изучить генетические особенности островитян-исландцев, то окажется гораздо легче обнаружить мутации, характерные для любого заболевания, получив тем самым более четкое представление о причинах широкого спектра человеческих недугов. По просьбе Стефанссона исландские неврологи выбрали пациентов, страдающих рассеянным склерозом, и попросили их прийти вместе со своими здоровыми родственниками для проведения сравненного исследования. Но вместо этого, многие из них, желая помочь ученым, пришли целыми семьями.

Галчер и Стефанссон вернулись в Бостон с образцами ДНК двухсот пациентов, страдающих рассеянным склерозом, а также пятнадцати близких и нескольких сотен дальних родственников. Большинство генетиков принялись сравнивать ДНК близких родственников. Но Стефенссон пришел к пониманию того, что при изучении генотипа дальние родственники окажутся еще более полезными, поскольку у них имеется гораздо меньше общих генов, чем у самых близких родственников (скажем, у двоих детей одного родителя почти половина ДНК одинаковые). С другой стороны, найти двух дальних родственников, обладающих одной и той же «нехорошей» мутацией, вызывающей заболевание, непросто. И если таких людей удастся найти, то совпадающих генов, которые требуется исключить, будет меньше.

Стефанссон не сдавался. Он расширил свою лабораторию и стал еще усерднее изучать последовательности ДНК, которые могли бы локализовать отдельный ген или несколько генов, имеющих отношение к возникновению рассеянного склероза. Когда Стефанссон и Галчер подали заявку в Национальные институты здравоохранения США (U. S. National Institutes for Health) на финансирование проекта, то их ждало разочарование. Рецензентов совсем не впечатлила предоставленная выборка из образцов генома исландцев и их родственников. Рецензенты задали вопрос, почему выборка образцов, взятых у близких родственников, столь мала и не было взято большее число близкородственных пар? Они напомнили Стефанссону и Галчеру, что при проведении генетических исследований всегда изучаются близкие родственники, поскольку у них общая ДНК. Однако критики совсем забыли тот факт, что у дальних родственников тоже имеется похожая ДНК.

Галчер пришел в ярость, но Стефенссон сохранял хладнокровие. И даже если им дадут грант, он не верил, что этих средств будет достаточно для воплощения тех идей, которые он начал развивать после возвращения из Исландии. По утрам беседуя с Галчером в кафе «Старбакс», направляясь в свою гарвардскую лабораторию, Стефанссон рассуждал о более масштабных планах. Итак, исландцы всегда были одержимы генеалогией. В этой стране, населенной альтруистами, традиционно хорошо сохранялись истории болезней пациентов. Начиная с 1915 года, в Исландии стали хранить очень подробные медицинские данные и образцы биологических тканей, взятые после паталогоанатомического вскрытия; кроме того, после 1952 года исландцы стали хранить сведения обо всех диагнозах раковых заболеваний.

Вот если бы Стефанссон и Галчер открыли институт или учредили венчурную компанию, то они смогли бы получить доступ к обширному генетическому банку данных, а также углубить представления не только о рассеянном склерозе, но и о других заболеваниях. Вот если бы они смогли найти финансирование, импортировать в Исландию современные биотехнологии и ученых — всех, кто поехал за рубеж в поисках перспектив и получил научные степени в гарвардах и стэнфордах, — то им бы оказали самую широкую поддержку. Вот тогда бы они поработали.

Стефенссон и Галчер стали обращаться к венчурным компаниям. И за пару месяцев Стефанссону удалось собрать 12 миллионов долларов. Потом он вернулся в Исландию и основал свою компанию.

А как же на счет его престижной работы в самом знаменитом высшем учебном заведении Америки? «Гарвард — паршивый университет. Это рыхлая конфедерация независимых институтов, и мне хотелось оттуда уйти. Мне там было скучно», — говорит Стефанссон.

После того, как в 1996 году Стефанссон запустил проект Decode, он получил доступ к крупнейшей генеалогической базе данных Исландии, которую в свободное время написал какой-то программист для тех, кто любит копаться в своей родословной. Она содержала 400 тысяч записей, начиная с момента заселения страны. В нее, в частности, были включены данные из древних манускриптов, написанных на телячьей коже, церковных записей, а также данные переписи населения 1703 года, что позволяет практически любому исландцу проследить происхождение своей семьи. Но поскольку база данных не была полной, то Стефанссон дал задание своим сотрудникам порыться в приходских метрических книгах и данных по другим переписям населения.

Поскольку исландским политикам очень захотелось выстроить в своей стране мощный биотехнологический сектор, в 1998 году Стефанссон стал проталкивать идею создания большой базы данных, в которую можно было бы включить информацию обо всех жителях Исландии, предоставленную национальной системой медицинского страхования; эта база данных имела бы перекрестные ссылки с данными генеалогии, а также образцами ДНК. Большая часть информации, которую предоставили больницы и другие медучреждения со всей страны, уже внесена в базу данных; однако информацию еще предстоит унифицировать и стандартизировать.

Правительство Исландии представило законопроект, предусматривающий выдачу компании Decode эксклюзивного права на создание базы данных и осуществления обмена информацией с зарубежными учеными. Законопроект вызвал бурю недовольства, поскольку в нем содержится положение о том, что исландцы тем самым соглашаются, чтобы компания Decode использовала персональную информацию о каждом гражданине страны и анонимно ее хранила, если гражданин выражает на то согласие. Критики сравнили такой законопроект с тоталитаризмом в духе Оруэлла, а молекулярный биолог из Гарварда Ричард Левонтин даже уподобил Стефанссона его предкам-викингам («они-то по крайней мере не оправдывали свои грабительские набеги общественной пользой») и призвал научный мир бойкотировать Исландию. Уполномоченный Службы по защите данных Голландии предупредил, что Исландия может столкнуться с обвинениями со стороны Европейского суда. Но, несмотря на острую критику, исландский парламент все-таки принял законопроект о национальной базе данных. При этом было выдвинуто требование о защите конфиденциальной информации. К тому же компания Decode должна была спонсировать специально созданный контролирующий орган. И это условия вынудило Стефанссона отказаться от попытки сотрудничества с правительством по созданию базы данных. «Из-за этого мы бы вмиг обанкротились», — заметил ученый.

Но потом все как-то утряслось. Decode продолжала собирать медицинские данные и проводить анализ ДНК у добровольцев — вместе с разрешением на повторное их использование для будущих научных исследований, одобренных правительственными комитетами по биоэтике и частной информации. Каждому добровольцу предлагалось заполнить опросник, в котором он должен был сообщить о себе самую разную информацию: цвет волос, уровень холестерина, отношение к курению и так далее — всего 2500 вопросов. К 2001 году Decode сообщила о том, что ей удалось обнаружить и локализовать гены, с высокой степенью вероятности обуславливающие преэклампсию (осложнение во время беременности — прим. перев.), остеопороз, шизофрению, болезнь Альцгеймера, инсульт, сердечный приступ. Созданная база данных стала хранилищем очень ценной информации.

В том же году компания Decode осуществила публичное размещение своих акций на бирже NASDAQ на общую сумму в один миллиард долларов. К середине 2000-х годов Стефанссон встал во главе огромной компании, в которой работали сотни ученых-генетиков, компьютерщиков, специалистов по работе с инвесторами и даже антропологов. Сотрудники разместились в новенькой штаб-квартире компании: в здании расположена большая и просторная столовая, в кабинетах и лабораториях на всех этажах стеклянные стены, и все это сверху перекрыто стеклянной крышей, чтобы солнечный свет через нее во время белых исландских ночей целые сутки струился на светлые деревянные полы и обитые деревом стены.

В 2000 году в рамках проекта «Геном человека» (Human Genome Project) был опубликован черновой вариант полной последовательности человеческого генома. Он, как выяснилось, содержит более трех миллиардов пар азотистых оснований, последовательность которых идентична у всех людей на 99,9%. Данный факт, по утверждению многих генетиков, означает, что причины распространенных заболеваний, вероятно, сокрыты в оставшемся 0,1%. При этом, все последовательности ДНК отличаются друг от друга, в основном, на один нуклеотид (это называется «однонуклеотидным полиморфизмом»).

Оригинал публикации: Bring Us Your Genes

Все новости